近年来,由于双特异性抗体(BsAb)可同时或先后特异性结合两个抗原或抗原表位,在肿瘤治疗中发挥协同作用,有效抑制肿瘤免疫逃逸,提高抗肿瘤治疗效果,成为肿瘤研发热点。
单抗类抗肿瘤药物的临床研发思路与技术要求已经较为成熟。BsAb作为一类具有双功能的单药,既不同于有关的单抗,也不同于单抗的联合用药。本文将就BsAb研发现状和策略进行综述。
BsAb研发现状
双特异性抗体在肿瘤治疗的应用临床上已有双特异性抗体药物获批,其他50多种双特异性抗体正处于临床试验阶段,85余种双抗仍然处于临床开发阶段。
值得一提的是,我国自主研发的程序性细胞死亡受体1(PD-1)/ 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)双特异性抗体卡度尼利单抗于2022年6月29日获批上市,用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。该药品的获批是基于一项关键II期临床试验,入组111例既往接受过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者,纳入全分析集的患者有99例,结果显示:客观缓解率(objective response rate, ORR)为31.3%(95%CI: 22.4%-41.4%),完全缓解率为13.1%,12个月OS率为59.9%。
BsAb研发策略
保证安全
BsAb的安全性风险,不完全等同于单靶点相关的安全性风险叠加,或单抗类药物联合用药的安全性风险特点,因此在 BsAb 的 FIH 临床试验中,应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果,以及同靶点产品(如果有的话)的安全性信息等,综合对拟开发的 BsAb 安全性风险进行分析预判,制定临床试验期间风险管理计划,并且在临床试验中严格执行。目前,双抗类药物的安全性风险主要以细胞因子释放综合征和神经毒性最为严重,同时不同双抗间还存在着差异性的毒性特征谱。
同时,应科学拟定首次人体临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度,加入定量药理学方法,通过建模与模拟手段进行临床药理学研究;合理地定义剂量限制毒性。
做出疗效
给药策略
BsAb最佳给药策略的选择,应该是基于对药理学、毒理学、药代动力学和同靶点分子的药理学、毒理学、临床安全性、有效性数据以及暴露-响应关系(如果有)的综合评估。
通过早期剂量爬坡研究可以获得药物的安全剂量范围,通常后续目标给药方案会在其安全剂量范围内进行研究和选择。由于BsAb的结构特征和作用特点具有多样性和复杂性,往往难以通过有限的剂量爬坡研究数据,仅以安全性耐受性作为单一的考量维度,来确定其最佳给药策略。
因此,建议必要时,在安全剂量范围内可以选用不少于2个候选给药方案进行扩展的剂量探索研究,为确定后续研究的最佳推荐剂量和给药方案提供重要依据,鼓励研发者在临床研发期间与监管机构就剂量选择问题进行讨论。
建议对药物暴露水平与效应(PK/PD、PK/有效性、PK/安全性、PD/有效性)的关系及可能影响E-R关系的协变量进行探索,为剂量选择提供依据。
瘤种选择
根据FIH研究结果、各单靶点适应症、临床前各瘤种药效学结果、赛道拥挤程度、临床实际需求等因素综合分析,确认瘤种选择。
临床定位
相同适应证的当前最优SOC中已经包含BsAb中任一相同靶点单抗单药或者联合用药,则在随机对照研究中应选择含该单抗的标准治疗方案(单药或者联合用药)作为对照药。
拟开发的适应证标准治疗方案中不包含BsAb的任一靶点已经成药的单抗,或已有数据表明其中任一同靶点单抗单药,或者两个靶点的单抗联合治疗均无显著有效性,则无需开展与有关单抗单药或单抗联合治疗的对照“析因”研究以提供BsAb设计的合理性;在采用对照研究设计的关键临床试验中可以采用当前的最优标准治疗为对照。
如果拟开发的适应证,是对BsAb中某一相同靶点的单抗治疗耐药/难治人群,则可以选择在该单抗治疗失败人群中开展与后一线的标准治疗(或在无标准治疗的情况下,选择最佳支持治疗/安慰剂)对照的研究。
免疫原性
免疫原性对于 BsAb 的安全性与有效性的影响作用不容忽视。BsAb 具有多个结构域,可以不同的方式介导临床疗效。对某一个结构域的免疫反应可能会影响另外一个结构域的功能,进而可能影响药物的安全性与/或有效性。建议:在开展临床研究前就进行产品的免疫原性风险评估,并且准备相应的管理计划;在研发过程中,整合临床 PK、PD、安全有效性及临床免疫原性数据,全面评估免疫原性的影响。
参考文献:
[1]宋媛媛,唐凌,夏琳等.抗肿瘤双特异性抗体研究进展与临床研发关注要点[J].中国肺癌杂志,2022,25(09):684-688.
[2]董胡可,戴映,王华.双特异性抗体在恶性肿瘤临床治疗中的研究进展[J].中国当代医药,2023,30(24):37-41.
[3]NMPA , the State Food and Drug Administration approved the marketing of kadonilimab injection with conditions. [NMPA, 国家药监局附条件批准卡度尼利单抗注射液上市.]
[4]双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则.
供稿 / 医学部 陈春宇
|