复方药物是指含有两种或两种以上活性成份的药物。复方药物临床试验的设计取决于复方的立题和治疗目标,《化药复方药物临床试验技术指导原则》分别阐述了临床试验设计的具体考虑和重点关注内容。
复方药物的适应症定位通常包括三种:①使用复方中一种单药(或两种药物)治疗效果不足的患者的加载治疗;②用于接受两种或以上单药联合治疗后病情得到充分控制的患者,作为联合用药的替代治疗;③既往未曾使用复方中任何一种单药治疗的患者的初始治疗。
加载治疗
药物相互作用研究(DDI)
通常应进行活性成份之间的药物相互作用研究,除非通过其他证据(来自体外试验数据、对相互作用机制的认识或其他已发表的临床试验数据)确定复方药物中各活性成份之间是否存在药代动力学相互作用。
药效学研究/探索性试验
药效学数据有助于了解复方药物中活性成份之间的药效学相互影响,并可为复方药物的剂量选择、配比组成提供依据。通常基于析因设计,对多个剂量水平进行充分探索后,根据试验结果,选择合理配比和剂量的组方进行确证性临床试验。如果复方药物采用单药已经批准的治疗剂量组合,应提供充分证据说明复方药物的配比和剂量选择的合理性。
确证性临床试验
确证性临床试验需在复方药物中单药成份治疗效果不足的患者中,开展优效性设计的随机对照临床试验,以证明复方与单药相比具有更佳的疗效。
▷ 如果有临床合理性依据的情况下,也可将AB复方药物仅与A或B进行比较,但AB复方药物的适应症仅限于A或B治疗效果不足的患者。
▷ 对于三个活性成份组成的复方药物,需证明复方与其中两个活性成份联合用药或它们组成的复方比较,具有更佳的疗效。
▷ 在某些治疗领域,可能需要将复方药物与现有标准治疗进行比较。
目标适应症人群为慢性疾病需长期给药,应提供联合用药或复方药物的长期安全性数据用于支持申报上市。
初始治疗
药物相互作用研究(DDI)、药效学研究/探索性研究
参见“加载治疗”适应症的相应内容。
确证性临床试验
初始治疗指立即给予患者复方药物进行治疗,而不是根据治疗效果逐步个性化添加另一种活性成份。应预先评估并确定合适的初始治疗目标人群。
初始治疗的确证性临床试验的具体设计取决于复方的立题和治疗目标,需证明复方相对于单药治疗,能获得更好的疗效或安全性。对照组根据试验设计确定,可能是安慰剂或单药治疗或联合用药。
结 语
当前,复杂疾病的药物治疗策略正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移,鼓励开发组方合理、充分论证、临床价值显著的复方药物为我国生物医药行业的发展提供了良机。
参考文献:
[1]《化药复方药物临床试验技术指导原则》
[2] European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP).Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. 1 October 2017.
[3] European Medicines Agency ,Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. 1 January 2017.
[4] FDA,Hypertension:Developing Fixed-Combination Drug Products for Treatment Guidance for Industry(2018).
供稿 / 医学部 赵丹丹
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