口服给药是目前临床最常用的给药方式。患者服药的口感是影响口服制剂临床应用的重要因素之一,不良口感可能影响患者服药耐受性和依从性,甚至导致给药中断,从而难以发挥药物理想的治疗作用,还可能导使得患者体内药物暴露量不稳定,从而带来安全性隐患。儿童因其生理和心理发育特点,在不良感觉的耐受性方面与成人不同,口感不佳所导致的不良用药行为风险在儿童人群中也相应增高,因此良好口感在儿童用药开发时具有更强的临床意义与价值。
儿童用药口感研究的主要目的是减少儿童患者服药期间的不舒适感受。同时应关注,要尽可能避免由于诱惑性口感可能导致的自主觅药行为和误用风险。
口感研究的整体过程如下[1]:
药物处方开发阶段
● 药学工艺手段:矫掩味技术
● 体外评估:电子舌、成人口尝考察成分搭配的感官特性
非临床研究阶段
● 动物偏好实验
● 短暂摄取味觉测试
临床研究阶段
● 目标治疗人群中的口感评价(单独试验或融合试验)
应首先考虑目标治疗人群特点选择适宜的制剂剂型,之后再针对具体剂型设计口感研究策略。在儿童用药口感研究过程中的临床研究不可用药学或非临床手段替代[2]。下表是吞咽前不同剂型状态的口感评价内容分类:
一、易吞咽性的临床研究
开展儿童易吞咽性评估试验时,研究人群通常为制剂的目标治疗人群。常规临床试验中增加易吞咽性指标作为次要终点或者单独设计临床试验进行易吞咽性评估均可。无论采用何种设计,应至少包括 20 例可评价样本,其服药制剂通常无须进行连续给药评估。在单次给药评估时建议采用同一受试者不同时点进行两次重复测量的方法以减少偏倚。
二、适口性的临床研究
2.1 成人口尝试验
通常在药学开发阶段,儿童口尝试验之前进行成人口尝试验,可使用多种口尝评价方法,对适口性进行综合性评价,以达到初步避免制剂明显不良口感的目的。
2.2 儿童口尝试验
与儿童易吞咽性评估试验类似,开展儿童易吞咽性评估试验时,研究人群通常为制剂的目标治疗人群。常规临床试验中增加口尝试验评估指标作为次要终点或者单独设计临床试验进行易吞咽性评估均可。无论采用何种设计,应至少包括 20 例可评价样本,并按照目标治疗人群的年龄段跨度合理分配和适当增加样本。
研究方法通常采用VAS评分法,目前儿童口尝试验中较常见的VAS评分是采用5等级划分,即非常差(0 分)、差(20 分)、不好不差 (50 分)、好 (80 分)、非常好(100 分)。对于儿童专用药品, 儿童口尝试验中 VAS 评分大于等于 50 分 (不好不差、好、非常好)的受试者比例达到 90%以上,两次重复测量结果具有一致性时,可视为儿童适口性良好;对于可同时用于儿童和成人的药品,儿童口尝试验中 VAS 评分大于等于 50 分(不好不差、好、非常好)的受试者比例达到 70%以上,两次重复测量结果具有一致性时,可视为儿童适口性可接受[3]。
总之,口感研究是口服制剂研发和评价过程中的一项重要的内容,我国当前在儿童用药口感研究的具体方法和实操案例方面的经验仍然有限,进一步完善和优化儿童用药口感研究方法和评价要点,用更少的临床研究资源和成本获得更科学准确的数据,为儿童患者人群提供更优的药物选择,仍然是儿童药物制剂努力的方向。
参考文献:
[1]孙艳喆,丛端端,耿莹等.儿童用药口感研究设计与评价的审评考虑[J].药学学报,
[2]儿童用药 (化学药品) 药学开发指导原则 (试行)
[3]儿童用药口感设计与评价的技术指导原则(试行)
供稿 / 医学部 张梦
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