在全球新药研发多区域同步（MRCT）的新常态下，临床试验现场核查已不再仅是上市前的“临门一脚”，而是对申办方质量诚信与过程管理能力的全面检阅。随着2025年ICH E6(R3) 最终版的落地，全球核查逻辑正加速向“基于风险的质量管理（RBQM）”转型。对于CRO及申办方而言，理解三大机构在核查底座、判定逻辑及执行路径上的微差，是构建全球合规防御体系的核心。

一、NMPA临床试验核查：

从“结果符合”向“过程真实”进化

根据国家药监局发布的指导原则，NMPA的核查重点已细化为六大核心板块，并建立起更为严厉的判定体系。

1. 六大核心要点深度解析

● 许可与条件： 考察临床试验机构备案、伦理批件及时效性，确保研究的合法起点。

● 伦理审查与权益保障： 重点关注ICF（知情同意书）签署逻辑，严查“先检查后签署”或“代签”等红线问题。

● 试验实施过程： 考察入排标准的严格执行，尤其是对方案偏离（PD）的识别与报告机制。

● 记录与报告（ALCOA+）： 强调原始记录与申报资料的“绝对一致性”，电子数据必须具备清晰、不可篡改的审计追踪（Audit Trail）。

● 试验用药品管理： 覆盖从中心接收、储存温控、分发、回收至销毁的全链条，确保“账物相符”。

● 各方职责履行： 穿透核查申办方、CRO对研究者的监管是否到位，质量保证（QA）体系是否真实运行。

2. NMPA 2025新规判定标准

2025年新规明确了四类结论判定原则：

● 符合要求： 无缺陷或仅有一般规范性问题。

● 规范性问题： 存在非系统性缺陷，需限期整改并提交CAPA。

● 严重不符合要求： 存在系统性质量偏差，足以影响受试者安全或数据可靠性。

● 真实性问题： 涉及隐瞒、编造、毁损数据。后果：注册申请不予批准，相关责任主体面临禁入处罚。

二、 三大监管机构异同点概括

1. 共同底座

● 法规同源： 均以ICH-GCP为核心准则，保护受试者权益与确保数据科学可靠是共同宗旨。

● 基本流程： 遵循“通知→首会→现场取证→末次沟通→报告→CAPA跟进”的标准框架。

2. 差异化特质

● FDA（美国）： 系统审计专家。 侧重于通过数据逻辑核对（Data Reconciliation）来验证申办方质量体系的有效性。FDA更倾向于考察申办方如何处理异常数据。

● EMA（欧盟）： 伦理保护先锋。 EMA核查具有极强的“属地化”特征，成员国核查员对医疗记录的原始性、受试者隐私保护有着极高的审美标准，且引入了 ALCOA++（增加“完整性”维度）。

● NMPA（中国）： 精细化与可溯源。 相比欧美，NMPA核查在时间轴的闭环、文件版本的精细控制、以及药械全链条的实物溯源上要求更为具体。

三、 三大监管机构现场核查对比

图1三大机构核查流程对比图

四、 常见高风险发现点与应对策略

基于近年核查趋势，以下三类问题最易触发“严重缺陷”：

1. 知情同意缺陷：

● 风险点：版本更新后未重签、签署日期逻辑错误。

● 对策：实施ICF专项监查，核对中心日志与受试者到访时间线。

2.数据可溯源性断裂：

● 风险点：源数据（Source Data）修改未留痕，电子系统Audit Trail缺失。

● 对策：强化eSource系统验证，确保所有修改均有合理解释。

3.安全性数据漏报：

● 风险点：研究病历记录了AE，但EDC中未录入或未判定。

● 对策：定期进行医学审核（Medical Review），交叉比对病历与数据库。

五、 结语：

迈向“质量源于设计（QbD）”的合规新高度

临床试验现场核查不再仅仅是针对纸面试卷的检查，而是对整个研发体系生态的穿透。随着 ICH E6(R3) 的推进，监管机构将更多地观察申办方如何利用数字化手段进行风险监测。CRO作为申办方与研究机构的纽带，应打破“为核查而合规”的被动思维，将合规要求内化于项目执行的每一个环节。

参考文献：

[1] NMPA. 《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》.

[2] NMPA. 《医疗器械临床试验项目检查要点及判定原则》（2025年第22号）.

[3] NMPA.   《化学药品注册受理审查指南（试行）》（2025年第14号）.

[4] FDA. Processes and Practices Applicable to Bioresearch Monitoring Inspections (2025 Dec).

[5] EMA. EudraLex Volume 10 – GCP Inspection Procedures.

ICH. ICH E6(R3) Guideline for Good Clinical Practice (2025 Jan).

供稿 / 医学部 于丽杰